前列腺癌是雄激素依赖性疾病，其中70%~80%的患者会发生骨转移，主要治疗方法为雄激素剥夺治疗（ADT），但几乎所有患者最终都会进展为去势抵抗。自2010年以来，各种创新研究蓬勃发展，涌入晚期前列腺癌诊疗赛道，显著提高患者生存率。本文汇总了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的系统治疗方案，包括化疗、新型激素治疗（恩扎卢胺、阿比特龙）、免疫治疗以及骨改良药物 [1]。 图1 前列腺癌不同治疗方法 雄激素通路抑制剂 一代和二代ADT主要以促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂/拮抗剂为主，同时加用新一代抗雄药物恩扎卢胺、阿比特龙和阿帕他胺，使mCRPC患者有了新的选择。 阿比特龙 醋酸阿比特龙是一种口服、不可逆的高选择性CYP17抑制剂，可减少雄激素的合成。COU-AA-302研究中位随访49.2个月结果显示，与安慰剂相比，醋酸阿比特龙联合泼尼松显著延长既往未接受化疗的mCRPC患者的中位总生存期（OS）（34.7 vs. 30.3个月），患者死亡风险下降19%[2]。 阿比特龙联合泼尼松最常见的不良反应是高血压、低钾和水肿，有时还可导致肝功能异常。 恩扎卢胺 恩扎卢胺是一种口服、第二代、一线非甾体抗雄激素药物，通过在特定雄激素结合区域与雄激素受体（AR）结合，达到治疗mCRPC的目的。恩扎卢胺通过三重作用机制，直接和强效抑制AR信号通路：阻断雄激素与AR结合；抑制细胞核移位、核酸附着和转录；影响AR与DNA结合，阻止基因表达的调节。这种对AR依赖性转录的阻止减少了细胞增殖，并促进了细胞凋亡。此外，恩扎卢胺可抑制细胞内的睾酮水平。 PREVAIL研究[3]向我们证实，恩扎卢胺较安慰剂可显著延长既往未接受化疗的mCRPC患者的疗效和安全性。2020年发表于European Urology的最终OS分析显示，恩扎卢胺组与安慰剂组的中位OS分别为36个月和31个月，降低17%的死亡风险（HR=0.83，P=0.0008）。 恩扎卢胺不仅生存获益显著，且安全性良好，不良反应发生率与安慰剂相似。最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）是疲劳、胃肠道反应、高血压和骨折。 阿帕他胺是第二代AR抑制剂，在国内被批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）。其结构与恩扎卢胺相似，Ⅰ期和Ⅱ试验证明了阿帕他胺的安全性和耐受性，以及在nmCRPC和mHSPC中的疗效。 达罗他胺 达罗他胺是一种新型药物，其母体药物与活性代谢物的结构与恩扎卢胺和阿帕他胺不同。达罗他胺对AR具有高亲和力，显示出对AR的强效抑制作用。ARAMIS研究显示了达罗他胺的生存获益。对于PSADT≤10个月的nmCRPC患者，在ADT基础上，相较于安慰剂，达罗他胺显著延长患者中位无转移生存期（MFS）（40.4个月vs18.4个月，HR=0.41，95% CI：0.34~0.50，P＜0.001）[4]。 图2 恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺的作用机制 靶向和免疫治疗 奥拉帕利是一种治疗BRCA1/2突变乳腺癌和卵巢癌的多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，与雄激素抑制剂或免疫治疗药物具有协同作用。一项队列研究提示，奥拉帕利联合二代雄激素受体抑制剂治疗mCRPC患者，可较对照组延长患者影像学无进展生存期（rPFS）（7.4 vs 3.6个月）。 此外，有大规模多中心研究表明，约11.8%的晚期前列腺癌患者存在种系基因突变缺陷，同时在这些基因中发现了mCRPC锚定体改变，这表明PARP抑制剂在晚期前列腺癌中的潜在获益。 近年来，帕博利珠单抗证实了在mCRPC患者中的疗效和安全性。一项针对149例癌症患者的治疗，涉及5项临床试验的治疗方案纳入了MSI-H或MMR缺陷的实体瘤患者，其中2名患者为mCRPC患者，其中一例达到了部分缓解，另一例疾病稳定超过9个月[5]。 免疫疫苗——sipuleucel-T 自体免疫细胞疗法 sipuleucel-T于2010 年成为美国食品药物监督管理局（FDA）批准的首个针对实体恶性肿瘤的疫苗疗法，研究显示，sipuleucel-T可带来4.1个月生存优势。但是，这种复杂且昂贵的细胞免疫疗法并未被医生认可。而以PSA为基础的靶向疫苗的III期PROSTVAC-VF研究结果也不尽人意。 骨靶向治疗 骨骼是mCRPC最常见的转移部位，通常使用骨改良药物进行对症治疗，如双膦酸盐、外照射疗法和地舒单抗。 放射性同位素钐-153和锶-89治疗mCRPC未显示出生存获益，因此引入一种新型放射性同位素疗法——镭-223。镭-223是一种发射α粒子的放射性药物，其活性部分模拟了钙离子，具有亲骨性，尤其是骨转移病理骨增生活跃的区域。镭-223发射的α粒子能够在邻近肿瘤细胞中引发高频率的双链DNA断裂，从而产生强效的细胞毒效应。该疗法对健康细胞（如骨髓、红细胞和白细胞）的影响较小，但当淋巴结、肺或肝细胞发生转移时不推荐该方法。 专家简介 林国文 上海复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 参考文献： [1]Naseer F, Ahmad T, Kousar K, Anjum S. Advanced Therapeutic Options for Treatment of Metastatic Castration Resistant Prostatic Adenocarcinoma. Front Pharmacol. 2021 Nov 10;12:728054. [2] CHARLES J RYAN, MATTHEW R SMITH, KARIM FIZAZI, et al.Lancet Oncol,2015,16(2):152-60. [3] Andrew J Armstrong, et al. Eur Urol. 2020 Jun 9;S0302-2838(20)30329-8. [4] Fizazi K, et al. N Engl J Med，2019,380(13):1235-1246. [5] COLEMAN R, HADJI P, BODY JJ, et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol,2020,31(12):1650-1663.
